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告别单一象征物期间，详解生物标志物议论新表情

撰文 | Key

在肿瘤颐养畛域，免疫颐养已成为一种编削性的颐养技能，为多数患者带来了新的但愿。但是，如何精确地评估免疫颐养的疗效，以及如何更好地遴荐稳当免疫颐养的患者，一直是临床议论的热门和难点。生物象征物的议论犹如一把精确的钥匙，为筛选合适患者、计算颐养效果及优化颐养计谋提供了关节指引。近期，第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会在山东济南举办，来自中山大学肿瘤防治中心的张力讲明就免疫颐养生物象征物议论进展作大会讲演，本文将梳宽贷议精彩内容，以饕读者。

图1 张力讲明大会讲演

卓绝PD-L1：AI与Cox-TEL模子如何重塑免疫颐养疗效计算

张力讲明指出，免疫颐养生物象征物的议论致力于于探寻大略计算免疫颐养疗效的分子象征，以完了个体化颐养并进步颐养效果。现时，法子性示寂配体1（PD-L1）、突变负荷（TMB）以及微卫星高度不褂讪/错配建树劣势（MSI-H/MMRd）等生物象征物已成为该畛域的议论热门。其中PD-L1行为免疫查验点扼制剂的关节靶点，其抒发水平与免疫颐养疗效缜密议论。但是，在临床诳骗中，PD-L1检测濒临诸多难点，如抗体遴荐、罢休判定以及检测东说念主群的细目等。有议论对比了不同抗体在PD-L1检测中的推崇，发现不同抗体所得检测罢休存在各异。这教唆在临床诳骗中，需长入检测抗体和判定规范，以进步PD-L1检测的准确性与可靠性。

PD-L1行为免疫颐养的紧迫生物象征物，其检测和罢休判定一直是议论要点。传统Cox模子在评估免疫颐养始毕生涯获益时存在局限性，因其忽略了“拖尾效应”，导致风险比（HR）值搀和。而Cox-TEL模子的建议，通过短期生涯者风险比（ST-HR）和永生涯者比例（LT-DP）两个参数，更贴合免疫颐养确切生涯情况，有助于临床进行个体化颐养决策并精确解释患者获益预期。通过Cox-TEL模子分析，可了了呈现不同PD-L1抒发水平亚组患者的短期与始终获益情况，幸免“备位凑数”风物，更准确地评估免疫颐养疗效[1]。

图2 Cox-TEL模子分析驻防“备位凑数”[1]

连年来，东说念主工智能（AI）工夫的引入提供了新念念路。借助高精度AI系统，可完了对PD-L1肿瘤比例评分（TPS）的自动化精确评估，减少东说念主工判读缺欠，提高会诊效劳。同期，AI扶植会诊大略在会诊层面完了多克隆PD-L1评分的规范化，裁减东说念主工变异，为临床提供更精确的会诊依据。

TMB与MSI-H/MMRd如何重塑免疫颐养精确表情？

除PD-L1外，TMB和MSI-H/MMRd在免疫颐养中相似上演着紧迫的生物象征物变装。

TMB

TMB指肿瘤基因组在剔除胚系突变后所保留的体细胞突变数目。TMB水平越高，意味着可能产生的新抗原越多，肿瘤的免疫原性越强，也就更合适开展肿瘤免疫颐养。值得翔实的是，议论显现TMB与PD-L1并无议论性，而是与肿瘤的客不雅缓解率（ORR）议论，这标明TMB大略反应肿瘤的高免疫原性特征[2]。

图3 TMB与PD-L1无议论性议论而跟ORR议论[2]

在TMB行为生物象征物的议论方面，既灵验率也濒临挑战。好意思国食物药品监督惩办局（FDA）于2020年批准TMB > 10行为免疫颐养的生物象征物，这一决策得到了多项议论的支抓。KEYNOTE-158等多队伍分析罢休标明，TMB-H（≥10 mut/Mb）患者接纳帕博利珠单抗颐养的疗效显着高于TMB-L患者[3]。

但是，TMB在本色诳骗中碰到诸多窘境。从工夫层面来看，合并肿瘤里面存在TMB异质性，不同活检部位的肿瘤含量会对TMB检测罢休产生影响。况兼，现时TMB检测门径繁荣，贫穷长入规范，不同检测平台和算法可能导致罢休出现各异。在质地层面，TMB仅包涵突变的总和量，却未对突变的功能或临床兴味加以离别。

图4 TMB的劣势和争议

为优化TMB行为生物象征物的性能，议论者建议了肿瘤突变评分（TMS）的倡导。TMS依据特定突变对免疫颐养青年涯期的预后价值赋予相应权重，进而谋略患者佩戴突变的加权得分。议论标明，TMS在计算免疫颐养生涯期方面可能具有比TMB更优的推崇，为克服TMB的局限性提供了新的议论场地。同期，基于血液的TMB（bTMB）检测门径也在抓续优化。举例，B-F1RST锻真金不怕火探索了bTMB行为阿替利珠单抗在中的生物象征物的可行性，罢休显现不同bTMB阈值与颐养效果存在关联，这为无法获取满盈组织样本的患者提供了新的检测道路[4]。

与此同期，在TMB检测及与其他标志物衔尾议论方面也有新的探索。举例，通过单细胞转录组、TCR测序、新抗原计算、空间转录组及肿瘤克隆谱分析等技能，衔尾TMB与新抗原的关连伸开议论。新抗原行为突变青年景的、大略被MHC呈递并激活T细胞的抗原肽，是班师探讨T细胞免疫反应的中枢实体，其与TMB中突变数目和质地的关联，为潜入贯串免疫颐养机制和优化标志物诳骗提供了新的视角。

MSI-H/MMRd

MSI-H属于分子表型，推崇为微卫星不褂讪性；MMRd则是分子机制，即建树功能劣势，二者高度重迭，均教唆肿瘤具有高免疫原性。转头MSI-H/MMRd的议论历史，自1993年MSI与Lynch抽象征的关联被揭示后，流程始终的潜入议论，其在免疫颐养中的紧迫性逐渐突显。如今，跟着对二者关连尽头在免疫颐养中兴味的潜入贯串，为肿瘤免疫颐养畛域提供了更为丰富的表面撑抓。

图5 MSI-H和MMRd的区别

MMRd与肿瘤免疫颐养的ORR缜密议论。在不同癌症类型，如结直肠癌、肛管癌等的议论中发现，MMRd景色大略权贵影响免疫颐养衔尾决策（举例PD-1扼制剂与CTLA4扼制剂衔尾使用）的十足缓解率（CR）以及颐养抓续时辰。部分衔尾颐养决策在MMRd的肿瘤中推崇出更高的十足缓解率和更长的颐养抓续时辰，这充分标明MMRd可行为计算免疫颐养疗效的关节生物象征物。FDA于2017年批准MSI-H/MMRd行为免疫颐养的生物象征物，这一举措具有里程碑式的兴味，标志着首个不限癌种、基于生物象征物筛选患者的药物适当症的降生，为跨癌种的免疫颐养提供了坚实的表面和扩充基础。

新式生物标志物计算肿瘤免疫疗效，迈向精确医疗新高度

张力讲明说起，在免疫颐养畛域，新式生物象征物议论不休拓展视线。轮回肿瘤DNA（ctDNA）展现出后劲，CHOICE-01议论显现，在化疗衔尾PD-1扼制剂颐养晚期非小细胞肺癌中，ctDNA撤销与更优的无进展生涯期和总生涯期议论，可行为早期计算疗效的动态象征物。肿瘤免疫微环境（TME）成为新焦点，保守泛癌微环境亚型可计算免疫颐养反应，不同TME亚型基因抒发特征有别。TME可行为计算获益东说念主群议论，如PD - L1+/CD8+的TIL表型是晚期非小细胞肺癌患者获益标志物。此外，三级淋市欢构（TLS）和肠说念菌群也备受包涵，老到三级淋市欢构（mTLS）与免疫查验点扼制剂疗效议论，特定肠说念菌群构成与免疫颐养疗效和患者生涯预后接续。

议论门径多维度拓展，多种深度学习门径如外泌体计算、空间组学计算和代谢组学计算等被诳骗于生物象征物计算，从不同角度挖掘生物信息。现在虽濒临如何旧例计算“热肿瘤”与“冷肿瘤”等挑战，但跟着工夫向上与议论潜入，往日有望整合多维度信息，完了更精确的生物象征物检测，为肿瘤患者制定个体化高效颐养决策，鼓吹肿瘤免疫颐养迈向新高度。

小结

终末，张力讲明总结到，在肿瘤免疫颐养畛域，生物象征物的议论关于精确医疗至关紧迫。现时，PD-L1检测行为常用生物象征物，其在阴性患者一线颐养中使用PD-1/PD-L1衔尾化疗仍存争议，AI扶植会诊及PD-L1/PD-1复合物诳骗或为往日场地。同期，MSI-H/MMRd已成为免疫颐养疗效的计算因子。TMB或bTMB可行为扶植生物象征物，但议论争议标明其仍有优化空间。此外，肠说念菌群、TME、TLS等新式生物象征物在临床芜俚诳骗中濒临挑战。鉴于单一维度生物象征物检测的局限性，往日应朝着衔尾多维度检测的场地发展，以进步肿瘤免疫颐养的精确性与灵验性。

大师简介

张力 讲明

中山大学肺癌议论所副长处、中山大学肿瘤防治中心内科主任导师

二级讲明、主任医生、博士生导师、肺癌首席大师

国度凸起医生、“特支筹谋”凸起东说念主才（南粤百杰）、广东省医学领军东说念主才、 吴阶平-保罗·杨森医学药学奖取得者

中国抗癌协会肿瘤药物临床议论专科委员会候任主任委员

中国临床肿瘤学会免疫颐养大师委员会候任主任委员

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌大师委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会肿瘤支抓与康复颐养大师委员会副主任委员

国度要点研发筹谋“精确医学议论”肺癌的诊疗表率及诳骗决策的精确化议论名堂肃肃东说念主

参考文件：

[1] Lin EP, Hsu CY, Chiou JF, et al. Cox Proportional Hazard Ratios Overestimate Survival Benefit of Immune Checkpoint Inhibitors: Cox-TEL Adjustment and Meta-Analyses of Programmed Death-Ligand 1 Expression and Immune Checkpoint Inhibitor Survival Benefit. J Thorac Oncol. 2022 Dec;17(12):1365-1374.

[2] Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2093-2104.

[3] Aggarwal C, Ben-Shachar R, Gao Y, et al. Assessment of Tumor Mutational Burden and Outcomes in Patients With Diverse Advanced Cancers Treated With Immunotherapy. JAMA Netw Open. 2023 May 1;6(5):e2311181.

[4] Kim ES, Velcheti V, Mekhail T, et al. Blood-based tumor mutational burden as a biomarker for atezolizumab in non-small cell lung cancer: the phase 2 B-F1RST trial. Nat Med. 2022 May;28(5):939-945.

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